阿斯利康和第一三共共同開發的Dato-DXd將總試驗人群的疾病進展或死亡風險降低了25%，將非鱗狀肺癌患者的疾病進展或死亡風險降低了37%
在仍有巨大臨床需求未被滿足的人群中，相較于多西他賽，Dato-DXd是首個具有統計學意義且顯著延長PFS的抗體偶聯藥物
上海2023年10月24日 /美通社/ -- 關鍵III期臨床研究TROPION-Lung01的陽性結果表明，與目前的標準治療-多西他賽相比，datopotamab deruxtecan (Dato-DXd)在接受過至少一種療法的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)患者中，主要研究終點無進展生存期(PFS)具有統計學意義的顯著改善。
這些結果于西班牙馬德里舉行的歐洲腫瘤內科學會年會(ESMO)2023年大會(LBA12)的主席研討會期間，在Dato-DXd兩場報告中的第二場對外公布。
Datopotamab deruxtecan 是由阿斯利康和第一三共聯合開發的一種獨特設計靶向 TROP2 的 DXd 抗體偶聯藥物(ADC)。
據盲態獨立中央審查(BICR)的評估，與多西他賽相比，Dato-DXd將疾病進展或死亡的風險降低了25%（風險比[HR]0.75；95%置信區間[CI]0.62-0.91；p=0.004）。使用Dato-DXd治療的患者，中位PFS為4.4個月，而使用多西他賽治療的患者，中位PFS為3.7個月。結果還顯示，接受Dato-DXd治療的患者，客觀緩解率(ORR)為 26.4%，而接受多西他賽治療的患者，其ORR為12.8%。
在非鱗狀NSCLC患者當中，Dato-DXd表現出具有臨床意義的獲益，根據BICR的評估，與多西他賽相比，疾病進展或死亡風險降低了37%（HR 0.63；95% CI 0.51-0.78）。使用Dato-DXd治療的患者，中位PFS為5.6個月，而使用多西他賽治療的患者，中位PFS為3.7個月。Dato-DXd組觀察到的確認ORR為31.2%，包括4例完全緩解(CR)，而多西他賽的ORR為12.8%，且沒有患者達到CR。Dato-DXd并未表現出對鱗狀NSCLC患者的PFS獲益。
雙主要終點中的另外一個總生存期(OS)的中期結果顯示，在總人群（HR 0.90；95% CI 0.72-1.13）和非鱗狀腫瘤患者（HR 0.77 95% CI： 0.59-1.01）中，Dato-DXd優于多西他賽，然而，在數據截止時結果尚未達到統計學差異。該試驗正在進行中，將在最終分析中評估OS。
該臨床試驗的研究者、加州大學洛杉磯分校醫療中心胸內腫瘤專家Aaron Lisberg博士表示：“晚期非小細胞肺癌患者從目前的標準二線治療多西他賽中獲益有限，且該療法毒性較大。使用Dato-DXd觀察到無進展生存期的改善，尤其是針對非鱗狀患者。而與多西他賽相比，這種抗體偶聯藥物所帶來的耐受性方面的改善，對肺癌患者而言是一個重大進步。”
阿斯利康全球執行副總裁、腫瘤治療領域研發負責人Susan Galbraith表示：“Dato-DXd對于我們預想的未來至關重要，抗體偶聯藥物不但會改善并且最終取代多種癌癥類別中根深蒂固的標準治療，例如化療。TROPION-Lung01的結果首次證明，對于晚期非小細胞肺癌患者，抗體偶聯藥物相較于傳統化療，可以延緩疾病進展或死亡。與化療相比，Dato-DXd的治療中嚴重不良事件發生率也較低，這一點尤其值得注意?！?/span>
第一三共研發部全球負責人、醫學博士Ken Takeshita表示：“在ESMO上展示的Dato-DXd的兩項關鍵臨床研究中的第二項結果，為DXd抗體偶聯藥物技術在不同靶點和不同癌癥類型中發揮臨床治療的潛能提供了進一步支持。在非鱗狀肺癌患者中看到的獲益尤其鼓舞人心，加之TROPION-Lung05的研究結果，這些數據表明Dato-DXd也許將在治療非小細胞肺癌患者中發揮重要作用，而目前這些患者在初治后的有效治療選擇非常有限?！?/span>
在TROPION-Lung01試驗中，Dato-DXd沒有發現新的安全性問題。Dato-DXd的中位治療持續時間為4.2個月，而多西他賽的中位治療持續時間為2.8個月。在Dato-DXd組和多西他賽組中，分別有25%和41%的患者發生3級或以上的治療相關不良事件(TRAE)。最常見的3級或以上的TRAE是中性粒細胞減少癥（1%、23%）、口腔炎（6%、1%）、貧血（4%、4%）、無力（3%、2%）、惡心（2%、1%）和疲勞（1%、2%）。
在Dato-DXd組和多西他賽組中，分別有3%和1%的患者發生了3級或更高級別的藥物相關間質性肺病(ILD)事件。在Dato-DXd組中，有七起5級ILD事件(2%)被獨立委員會判定為與藥物相關。治療研究者認為其中四例病例的主要死亡原因歸因為疾病進展所致。在七起判定的5級ILD事件中，四起(1.7%)發生在非鱗狀NSCLC患者中，三起(4.6%)發生在鱗狀NSCLC患者中。在多西他賽組中，發生了1例經判定與藥物相關的5級ILD事件(0.3%)。
按腫瘤組織學分類的患者入組情況，各個治療組與現實世界的發病率相一致，Dato-DXd組和多西他賽組中分別有78%和77%的患者患有非鱗狀癌。在兩個組中，17%的患者的腫瘤表達有可靶向的基因組改變，例如表皮生長因子受體（EGFR）突變。截至2023年3月29日的數據截止，52名患者仍在接受Dato-DXd治療，17名患者仍在接受多西他賽治療。
TROPION-Lung01療效摘要
總試驗人群 |
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Datopotamab deruxtecan (n=299) |
多西他賽(n=305) |
|
中位PFS (95% CI) i |
4.4個月(4.2-5.6) |
3.7個月(2.9-4.2) |
HR (95% CI) |
0.75 (0.62-0.91) |
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p值 ii |
p=0.004 |
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中位OS (95% CI) iii |
12.4個月(10.8-14.8) |
11.0個月(9.8-12.5) |
HR (95% CI) |
0.90 (0.72-1.13) |
|
ORR,確認(95% CI) i,iv |
26.4% (21.5-31.8) |
12.8% (9.3-17.1) |
CR率 |
1.3 % |
0 % |
PR率 |
25.1 % |
12.8 % |
中位DoR (95% CI) i |
7.1個月(5.6-10.9) |
5.6個月(5.4-8.1) |
非鱗狀非小細胞肺癌 |
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Datopotamab deruxtecan (n=229) |
多西他賽(n=232) |
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中位PFS (95% CI) i |
5.6個月(4.4-7.0) |
3.7個月(2.9-4.2) |
HR (95% CI) |
0.63 (0.51-0.78) |
|
OS HR (95% CI) iii |
0.77 (0.59-1.01) |
|
ORR,確認 i,iv |
31.2 % |
12.8 % |
中位DoR i |
7.7個月 |
5.6個月 |
鱗狀非小細胞肺癌 |
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Datopotamab deruxtecan (n=70) |
多西他賽(n=73) |
|
中位PFS (95% CI) i |
2.8個月(1.9-4.0) |
3.9個月(2.8-4.5) |
HR (95% CI) |
1.38 (0.94-2.02) |
|
OS HR (95% CI) iii |
1.32 (0.87-2.00) |
|
ORR,確認 i,iv |
9.2 % |
12.7 % |
中位DoR i |
5.9個月 |
8.1個月 |
CI，置信區間；CR，完全緩解；DoR，緩解持續時間；HR，危險比；ORR，客觀緩解率；OS，總生存；PFS，無進展生存；PR，部分緩解 |
i 由BICR評估 |
ii p值的預設邊界為0.008 |
iii Dato-DXd組和多西他賽組的中位隨訪時間分別為11.8個月和11.7個月，OS數據尚不成熟 |
iv ORR為（完全緩解+部分緩解） |
TROPION-Lung05研究結果
II期臨床研究TROPION-Lung05的初步結果顯示，Dato-DXd在重度經治的局部晚期或轉移性NSCLC患者中表現出了令人鼓舞的抗腫瘤活性，這些患者具有可靶向的基因組改變，其中包括EGFR突變和間變性淋巴瘤激酶(ALK)重排。這些數據已在10月21日星期六舉辦的ESMO 2023大會(1314MO)上公布。
在總試驗人群(n=137)中，Dato-DXd的確認ORR為35.8%，包括4例CR和45例部分緩解，疾病控制率(DCR)為78.8%。中位PFS為5.4個月。在占比最大的亞組——EGFR突變患者(n=78)中，Dato-DXd的ORR為43.6%，DCR為82.1%。
最常見的3級或以上的TRAE為口腔炎（10%）、貧血（6%）、食欲下降（4%）和疲勞（4%）。有五起ILD事件(4%)被獨立委員會判定為與藥物相關，其中包括四起1或2級事件和一起5級事件。
關于非小細胞肺癌 每年全世界約有100多萬人被診斷為晚期NSCLC。[2],[3] 約30%和70%的NSCLC腫瘤分別為鱗狀或非鱗狀組織學腫瘤，后者包括腺癌和大細胞癌。[1]雖然免疫治療和靶向治療改善了一線治療的結果，但大多數患者最終會出現疾病進展并接受化療。[4-6]數十年以來，在缺乏其他治療選擇的情況下，盡管療效有限且伴有已知副作用，但化療一直是晚期NSCLC患者可用的最后的治療方式。[4-6]
TROP2是一種跨膜糖蛋白，在大多數NSCLC腫瘤中廣泛表達。[7]目前尚無TROP2靶向的ADC獲批用于治療肺癌。[8],[9]
關于TROPION-Lung01研究 TROPION-Lung01是一項正在進行的全球隨機多中心開放標簽的III期試驗，旨在評估Dato-DXd(6.0 mg/kg)與多西他賽(75 mg/m2)在局部晚期或轉移性NSCLC患者中的療效和安全性，患者之前接受過至少一種治療，伴或不伴可靶向的基因組改變。具有可靶向基因組改變的患者之前接受過鉑類化療和已獲批的靶向治療。沒有已知可靶向基因組改變的患者之前曾同時或序貫接受過鉑類化療和PD-1或PD-L1抑制劑治療。
TROPION-Lung01的雙重主要終點為由BICR評估的PFS以及OS。關鍵的次要終點包括研究者評估的PFS、ORR、DoR、至緩解時間、由BICR和研究者評估的DCR，以及安全性。
TROPION-Lung01在亞洲、歐洲、北美和南美的中心入組了約600名患者。獲取更多信息，請訪問ClinicalTrials.gov。
關于TROPION-Lung05研究 TROPION-Lung05是一項正在進行的全球多中心單組開放標簽的II期研究，旨在評估Dato-DXd(6.0 mg/kg)對于局部晚期或轉移性、具有可靶向的基因組改變NSCLC患者的療效和安全性，，入組患者既往接受過至少一次酪氨酸激酶抑制劑和至少一次含鉑化療（聯合或部聯合其他全身療法）且發生疾病進展。具有一個或多個基因組改變（包括EGFR、ALK、ROS1、NTRK、BRAF、RET或MET），且之前接受過最多四線治療的患者可參加該研究。
該試驗的主要終點是ORR，由BICR進行評估。次要療效終點包括DOR、可測量腫瘤直徑總和的最佳百分比改變、DCR、臨床獲益率、PFS、至緩解時間以及OS。安全性終點包括治療中出現的不良事件和其他安全性指標。TROPION-Lung05在全球入組了137名患者。獲取更多信息，請訪問ClinicalTrials.gov。
關于Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd)
Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）是一種TROP2靶向的ADC新藥。Dato-DXd采用第一三共專有的DXd ADC技術設計，是第一三共腫瘤管線中六個領先的ADC之一，也是阿斯利康ADC科學平臺中最先進的項目之一。Datopotamab deruxtecan由與札幌醫科大學合作開發的人源化抗 TROP2 IgG1單克隆抗體組成，通過四肽可裂解連接子與多個拓撲異構酶I抑制劑有效載荷（一種exatecan衍生物，DXd）相連。
一項有超過12個臨床試驗的全面研發項目，叫做TROPION，正在全球范圍內進行，旨在評估Dato-DXd在多個腫瘤中的療效與安全性，包括NSCLC、三陰性乳腺癌、以及HR陽性且HER2低或陰性的乳腺癌。除了TROPION項目之外，幾項正在進行的試驗也在評估Dato-DXd的新型聯合方式。阿斯利康還在研究一種潛在的診斷測試，以幫助識別最有可能從datopotamab deruxtecan治療中獲益的患者。
關于與第一三共的合作 阿斯利康和第一三共于2019年3月就Enhertu，以及于2020年7月就datopotamab deruxtecan共同開發和商業化達成全球合作。日本除外，第一三共在日本保有每一個ADC的獨家權利。第一三共負責Enhertu和datopotamab deruxtecan的制造和供應。
關于阿斯利康在肺癌領域的研究 阿斯利康正致力于通過早診早治提高肺癌患者的治愈率，同時推動相關技術不斷向前發展，以改善耐藥患者和晚期患者的治療結局。通過定義新的治療靶點和評價創新療法，阿斯利康致力于實現將最合適的藥物用于能最大化獲益的患者。
公司豐富的產品組合包括領先的肺癌藥物以及下一階段的創新藥物，包括奧希替尼和吉非替尼；度伐利尤單抗和tremelimumab；與第一三共合作開發的T-DXd（trastuzumab deruxtecan) 和Dato-DXd（datopotamab deruxtecan）；與和黃醫藥合作開發的賽沃替尼；以及橫跨各種作用機制的新藥及其組合的產品管線。
阿斯利康是全球Lung Ambition Alliance的創始成員，該全球性聯盟致力于加快創新步伐，并為肺癌患者提供包括治療和治療以外的具有意義的改善措施。
關于阿斯利康在腫瘤領域的研究 阿斯利康正引領著腫瘤領域的一場革命，致力提供多元化的腫瘤治療方案，以科學探索腫瘤領域的復雜性，發現、研發并向患者提供改變生命的藥物。
阿斯利康的腫瘤業務專注于最具挑戰性的腫瘤疾病，通過持續不斷的創新，阿斯利康已經建立了領先全行業的多元化產品組合和渠道，持續推動醫療實踐變革，改變患者體驗。
阿斯利康的愿景是重新定義腫瘤治療并在未來攻克癌癥。
聲明：本文可能涉及尚未在中國獲批的產品或適應癥，阿斯利康不推薦任何未被批準的藥品使用。
參考文獻：
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[3]. World Health Organization. International Agency for Research on Cancer. Lung Fact Sheet. Available at: https://efaidnbmnnnibpcajpcglclefindmkaj/https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/15-Lung-fact-sheet.pdf. Accessed October 2023. |
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[5]. Majeed U, et al. Targeted therapy in advanced non-small cell lung cancer: current advances and future trends. J Hematol Oncol. 2021;14(1):108. |
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[7]. Mito R, et al. Clinical impact of TROP2 in non‐small lung cancers and its correlation with abnormal p53 nuclear accumulation. Pathol Int. 2020;70(5):287-294. |
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[9]. American Cancer Society. Targeted Drug Therapy for Non-Small Cell Lung Cancer. Available at: https://www.cancer.org/cancer/types/lung-cancer/treating-non-small-cell/targeted-therapies.html. Accessed May 2023. |
