【直擊AACR 2025】亞盛醫藥公布五項臨床前進展，耐立克?聯合APG-2575展現顯著協同效應

美國馬里蘭州羅克維爾市和中國蘇州 2025年4月28日 /美通社/ -- 致力于在血液腫瘤等領域開發創新藥物的領先的生物醫藥企業——亞盛醫藥（納斯達克代碼：AAPG；香港聯交所代碼：6855）今日宣布，公司于4月25日至30日在美國芝加哥舉行的2025年美國癌癥研究協會（AACR）年會上，以壁報形式公布了五項臨床前研究成果。

本次壁報涉及公司五個品種，包括：原創1類新藥奧雷巴替尼（商品名：耐立克^®；研發代號：HQP1351）、Bcl-2抑制劑APG-2575、FAK/ALK/ROS1三聯酪氨酸激酶抑制劑APG-2449、胚胎外胚層發育蛋白（EED）抑制劑APG-5918以及IAP拮抗劑AS03157。

亞盛醫藥首席醫學官翟一帆博士表示："多項在研品種所展現的臨床前積極數據，充分體現了我們研發管線的創新實力。特別值得關注的是，公司兩個重磅品種奧雷巴替尼與APG-2575聯合用藥在AML及T-ALL模型中的協同效應，有望為相關治療領域帶來新的治療方案。這些臨床前成果與我們正在進行的臨床試驗將形成有力協同，我們將積極推進相關臨床探索，為患者提供更多治療選擇。"

亞盛醫藥在本次AACR年會上展示的具體數據如下：

Olverembatinib (HQP1351) in combination with lisaftoclax (APG-2575) overcomes venetoclax resistance in preclinical models of acute myeloid leukemia (AML)
奧雷巴替尼（ HQP1351）聯合APG-2575在急性髓系白血病（AML）臨床前模型中克服了維奈克拉耐藥

• 摘要編號：5652
• 分會場：新型抗腫瘤藥物3

背景介紹：

• Bcl-2抑制劑維奈克拉聯合去甲基化藥物是目前治療老年或不適合強化療的AML患者的標準治療方案。然而，維奈克拉耐藥已成為一大臨床挑戰，亟需開發其他的治療選擇。
• 奧雷巴替尼是一款多激酶抑制劑，可靶向作用于AML發病及維奈克拉耐藥相關的多種激酶，包括FLT3、cKIT、PDGFR、Src家族激酶、PI3K及FGFR。
• APG-2575是一款在研的新型選擇性Bcl-2抑制劑，目前正針對包括復發/難治性AML在內的多種血液惡性腫瘤開展臨床試驗。
• 本研究旨在評估奧雷巴替尼聯合APG-2575在維奈克拉耐藥AML模型中的治療效果。

總結：

• 在維奈克拉耐藥AML細胞系中，奧雷巴替尼聯合APG-2575協同抑制了細胞增殖并誘導了細胞凋亡。該聯合方案在MOLM-13維奈克拉耐藥AML異種移植模型中協同抑制了腫瘤生長。
• 在機制層面，Western Blot分析顯示奧雷巴替尼聯合APG-2575可協同下調多種促白血病信號通路（包括FLT3、AKT、MCL-1等與維奈克拉耐藥相關通路），同時激活細胞凋亡。
• 本研究結果顯示，奧雷巴替尼聯合APG-2575在臨床前AML模型中克服了維奈克拉耐藥，為維奈克拉耐藥AML提供新的潛在治療方案，值得進一步開展臨床研究。

Effects of olverembatinib (HQP1351) in combination with BCL-2 inhibitor lisaftoclax (APG-2575) in T-cell acute lymphoblastic leukemia (T?ALL)
奧雷巴替尼（ HQP1351）聯合Bcl-2抑制劑APG-2575在 T 細胞急性淋巴細胞白血病（T-ALL）中的效果

• 摘要編號：5648
• 分會場：新型抗腫瘤藥物3

背景介紹：

• T-ALL是一種高危的血液惡性腫瘤，由T祖細胞的惡性轉化形成，約占新診斷兒童ALL病例的15%和成人ALL病例的25%。復發或難治患者生存率極低，且治療選擇有限。部分T-ALL亞型的生長和存活依賴pre-TCR/Src信號通路及抗凋亡Bcl-2家族蛋白。
• 新型多激酶抑制劑奧雷巴替尼可靶向作用于T細胞分化、存活和活化過程中至關重要的致癌性Src家族激酶（Lck、Fyn和YES1）。
• 新型Bcl-2抑制劑APG-2575目前正在針對多種血液惡性腫瘤的開展多項后期臨床試驗。
• 本研究評估了奧雷巴替尼聯合APG-2575在人源T-ALL細胞系及異種移植模型中的抗腫瘤效應，并探索了其潛在作用機制。

總結：

• 奧雷巴替尼聯合APG-2575在體外實驗中協同抑制了T-ALL細胞增殖并促進了細胞凋亡。該聯合方案在MOLT4異種移植模型中同樣表現出顯著的協同抑瘤效應。
• 在機制層面，奧雷巴替尼可抑制Lck蛋白的磷酸化過程。與APG-2575聯用時，能協同下調T-ALL中通常高表達的下游因子NF-κB p65和BCL-xL。該聯合方案還可降低AKT和GSK3β激酶的磷酸化水平，進而誘導T-ALL關鍵促癌蛋白MCL-1和c-MYC降解。
• 本研究結果為該新型聯合療法在T-ALL患者中的進一步臨床評估提供了科學依據。

Embryonic ectoderm development protein (EED) inhibitor APG-5918 exhibits potent antitumor activity and synergizes with androgen receptor (AR) inhibitor enzalutamide in preclinical prostate cancer (PCa) models
胚胎外胚層發育蛋白（ EED）抑制劑APG-5918在前列腺癌（PCa）臨床前模型中的抗腫瘤活性及其與雄激素受體（AR）抑制劑恩扎盧胺的協同作用研究

• 摘要編號：446
• 分會場：實驗性與分子療法

背景介紹：

• 去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）由于對包括恩扎盧胺在內的新一代雄激素受體通路抑制劑（ARPIs）耐藥，目前仍無法治愈。
• 多梳抑制復合體2（PRC2）功能失調在PCa中較為常見，且與腫瘤不良預后和轉移密切相關。PRC2的催化亞基EZH2（zeste同源物2增強子）可通過催化組蛋白H3第27位賴氨酸三甲基化（H3K27me3）來沉默抑癌基因表達，并可直接激活AR基因表達。PRC2另一核心組分EED對維持該復合體的組蛋白甲基轉移酶活性至關重要。靶向EED已成為一種有前景的PRC2抑制策略。
• 本研究旨在評估強效選擇性EED抑制劑APG-5918單藥或聯合恩扎盧胺在PCa臨床前模型中的抗腫瘤活性及作用機制。

總結：

• APG-5918在體外PCa細胞增殖表現出顯著的抑制作用。APG-5918與恩扎盧胺聯合用藥表現出協同抑制細胞增殖的效應。
• APG-5918在LNCaP和C4-2B細胞中誘導了劑量依賴的細胞周期阻滯，與恩扎盧胺聯用進一步增強了G0/G1期阻滯效應。
• APG-5918在人源LNCaP異種移植瘤模型以及去勢裸鼠中的恩扎盧胺耐藥的22Rv1異種移植瘤模型中均表現出顯著的抗腫瘤活性。
• 在機制層面，APG-5918顯著下調了關鍵靶點的藥效學標志物（包括H3K27me3、EED、EZH2、SUZ12）及AR通路相關蛋白。此外，APG-5918還能抑制致癌驅動因子ERG、DNA甲基化調控因子（UHRF1、DNMT1）和抗凋亡蛋白MCL-1，并降低細胞周期關鍵調控蛋白pRb、CDK4、Cyclin B1和Cyclin D1的表達水平。與恩扎盧胺聯合用藥時，上述PRC2組分、AR通路蛋白、細胞周期調控因子、致癌驅動因子及DNA甲基化相關蛋白的下調作用進一步增強。
• 本研究結果表明，EED抑制劑單藥或聯合恩扎盧胺均為PCa患者的治療提供了一種極具前景的潛在治療策略，目前該方案正在一項進行中的I期臨床試驗中接受進一步評估。

APG-2449, a novel focal adhesion kinase (FAK) inhibitor, enhances the antitumor activity of chemotherapy in preclinical models of small-cell lung cancer (SCLC) with activated FAK
新型黏著斑激酶（ FAK）抑制劑APG-2449可增強化療在FAK活化的小細胞肺癌（SCLC）臨床前模型中的抗腫瘤活性

• 摘要編號：1679
• 分會場：癌癥治療的聯合用藥策略

背景介紹：

• SCLC是一種基因異質性腫瘤，目前尚無標準的靶向治療方案。盡管免疫檢查點抑制劑取得了一定進展，但患者總生存期的改善仍然有限，含鉑化療聯合拓撲異構酶抑制劑仍是SCLC的標準治療方案。
• FAK作為一種非受體酪氨酸激酶，已被證實可調控細胞增殖、遷移、侵襲及DNA損傷修復。既往研究表明，約69%的SCLC腫瘤存在FAK基因擴增和過表達。雖然攜帶FAK^6,7（FAK剪接變體，可增強FAK磷酸化[pFAK]）的非小細胞肺癌細胞對FAK抑制的敏感性高于野生型FAK（FAK^WT），但FAK^6,7在SCLC中的表達及臨床意義尚不明確。
• 基于FAK在腫瘤進展中的關鍵作用，我們推測抑制FAK可增強化療藥物對SCLC的抗腫瘤效應。本研究旨在評估在研新型FAK抑制劑APG-2449單藥及聯合化療在SCLC中的抗腫瘤活性。

總結：

• 新型FAK抑制劑APG-2449聯合一線及二線化療方案在SCLC中展現了協同抗腫瘤效應，可增強SCLC細胞的DNA損傷并促進細胞凋亡。
• 本研究的積極結果支持APG-2449治療SCLC患者的后續臨床開發。

Discovery of AS03157 as a highly potent and orally active antagonist of inhibitor of apoptosis proteins (IAPs)
一種高效口服抗凋亡蛋白拮抗劑 AS03157的發現

• 摘要編號：5651
• 分會場：新型抗腫瘤藥物3

背景介紹：

• 抗凋亡蛋白的過表達（如細胞凋亡抑制蛋白1/2[cIAP1/2]和X連鎖凋亡抑制蛋白[XIAP]）常見于多種血液系統腫瘤和實體瘤，與耐藥和不良預后密切相關。IAP抑制劑通過結合IAP蛋白、解除對胱門蛋白酶的抑制從而激活胱門蛋白酶、誘導cIAP1/2和XIAP降解，進而抑制促生存信號通路并促進腫瘤細胞凋亡。目前已有多個靶向IAP的小分子藥物正在血液腫瘤和實體瘤中開展單藥或聯合治療的臨床研究中接受評估。
• AS03157是一種在研的、結構獨特的新型IAP拮抗劑，已被確認對cIAP1和XIAP具有更強的選擇性。
• 本研究評估了AS03157在體外和體內模型中的藥理學特性。

總結：

• AS03157能以高親和力與cIAP1和XIAP結合，并有效靶向降解cIAP1，從而在測試的癌細胞系中產生強效抗增殖活性（IC₅₀值低于30 nM）。AS03157展現出良好的成藥性特征。在臨床前癌癥模型中，AS03157表現出顯著的體內活性，且具有可接受的安全性特征。
• 本研究結果表明，AS03157是一個具有良好臨床開發前景的候選藥物。

關于亞盛醫藥

亞盛醫藥是一家綜合性的全球生物醫藥企業，致力于研發創新藥，以解決腫瘤等領域全球患者尚未滿足的臨床需求。2019年10月28日，公司在香港聯交所主板掛牌上市，股票代碼：6855.HK；2025年1月24日，公司在美國納斯達克證券交易所掛牌上市，股票代碼：AAPG。

亞盛醫藥已建立豐富的創新藥產品管線，包括抑制Bcl-2和 MDM2-p53 等細胞凋亡通路關鍵蛋白的抑制劑；新一代針對癌癥治療中出現的激酶突變體的抑制劑等，為全球唯一在細胞凋亡通路關鍵蛋白領域均有臨床開發品種的創新公司。

公司核心品種耐立克^®已在中國獲批上市，且獲批適應癥均被成功納入國家醫保藥品目錄。公司另一重磅品種，新型Bcl-2選擇性抑制劑APG-2575（Lisaftoclax）的新藥上市申請（NDA）已獲CDE受理，并被納入優先審評。

截至目前，公司4個在研新藥共獲16項FDA和1項歐盟孤兒藥資格認定，2項FDA快速通道資格以及2項FDA兒童罕見病資格認證。憑借強大的研發能力，亞盛醫藥已在全球范圍內進行知識產權布局，并與武田、默沙東、阿斯利康、輝瑞、信達等領先的生物制藥公司，以及梅奧醫學中心（Mayo Clinic）、丹娜法伯癌癥研究院（Dana-Farber Cancer Institute）、美國國家癌癥研究所（NCI）和密西根大學等學術機構達成全球合作關系。

亞盛醫藥已在原創新藥研發與臨床開發領域建立經驗豐富的國際化人才團隊，以及成熟的商業化生產與市場營銷團隊。亞盛醫藥將不斷提高研發能力，加速推進公司產品管線的臨床開發進度，真正踐行"解決中國乃至全球患者尚未滿足的臨床需求"的使命，以造福更多患者。

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